¿De qué forma la inmunoterapia ha transformado el tratamiento de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello (CCC)? ¿Ha logrado mayores tasas de supervivencia y una mejor calidad de vida en estos pacientes?

Sí, efectivamente, la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer, incluido el tratamiento de pacientes con CCC.

La inmunoterapia ha aportado un aumento en la supervivencia global de estos pacientes, y también una mejoría en la calidad de vida por la mejor tolerancia de este tipo de tratamientos en comparación con la quimioterapia estándar. Y el gran beneficio está en que hemos aumentado el porcentaje de pacientes a los que llamamos “largos supervivientes”, que son aquellos pacientes con enfermedad no curable, recurrentes o metastásicos, que están vivos a los cinco años de su debut. Este porcentaje en el CCC era aproximadamente de entre el 2-4 % y hoy en día con el uso de la inmunoterapia nos encontramos en casi un 30%.

Y entonces ¿todos los pacientes con CCC pueden beneficiarse de la inmunoterapia?

No, no todo el mundo se puede beneficiar. Lo importante es en qué momento escoges administrar este tipo de terapia. Hoy en día, en pacientes que debutan con la enfermedad, la inmunoterapia sola o en combinación con quimioterapia, sólo ha demostrado beneficio en aquellos pacientes que expresan la proteína PDL-1 en el tumor. Esta proteína es un biomarcador que podemos usar para definir quiénes realmente se van a beneficiar de añadir este tipo de terapias. Por tanto, esto es lo primero que nos puede definir quién tiene mayor probabilidad de beneficio.

No obstante, aquellos pacientes que hayan progresado a la quimioterapia estándar, también podemos tratarlos con inmunoterapia, independientemente del grado de presencia o ausencia del biomarcador en su tumor. Aunque sí que sabemos que cuanto mayor es la expresión de PDL-1 en el tumor, mayor probabilidad de beneficio.

A parte de la presencia de este biomarcador en el tumor, ¿qué otros aspectos clave hay que tener en cuenta antes de escoger la inmunoterapia tratamiento?

Otro aspecto importante es el estado general del paciente. Es decir, aquellos pacientes que sean capaces de venir a la consulta de forma ambulatoria, que los síntomas no les dejen muy encamados (porque sabemos que en los pacientes muy frágiles la inmunoterapia no acaba de darnos una buena respuesta), y si tienen otras enfermedades que puedan convivir con el cáncer; todo esto condicionará el tratamiento con inmunoterapia.

Por otro lado, es importante tener en cuenta que aquellos pacientes que tienen enfermedades autoinmunes, en muchas ocasiones no podrán recibir el tratamiento por el riesgo de efectos secundarios. Y, por último, debemos mirar también las características del tumor, que son las que nos indican si, de entrada, podemos escoger una quimioterapia o podemos escoger una inmunoterapia sin quimioterapia. Dependerá mucho de la velocidad de crecimiento del tumor, de la carga de enfermedad, etc. Cuanta mayor carga y más rapidez de crecimiento del tumor, más necesidad de quimioterapia, ya sea sola o en combinación con la inmunoterapia, porque la inmunoterapia sola digamos que tarda un tiempo en hacer efecto.

¿Podrías explicarnos qué relación existe entre la microbiota intestinal y la respuesta frente a la inmunoterapia de los pacientes con CCC?

La microbiota intestinal juega un papel importante en el desarrollo y mantenimiento del sistema inmunitario de las personas. La alteración de la microbiota intestinal no sólo está vinculada con el desarrollo de ciertas enfermedades, incluido el cáncer, sino que también juega un papel en la respuesta y la toxicidad a las terapias contra el cáncer, ya sea quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia.

Y cada vez hay más estudios que observan que, independientemente del tipo de tumor, la composición de la microbiota intestinal (la presencia y/o abundancia de determinadas bacterias) puede impactar de forma negativa en la respuesta del tumor a la inmunoterapia. La microbiota intestinal es variable en el tiempo y puede verse afectada por la dieta o el uso de determinados fármacos como los antibióticos. De hecho, algunos estudios sugieren que el uso de determinados antibióticos de forma continuada puede disminuir el beneficio de la inmunoterapia en pacientes con cáncer.

No obstante, todo esto hoy en día aún se está evaluando: está en fase de investigación. Pero sí que hemos visto cómo podemos cambiar el microbioma intestinal y aumentar la respuesta de la inmunoterapia en diferentes tipos de tumores mediante la administración de bacterias a nivel oral o incluso haciendo trasplantes de material fecal.

Sabemos que el CCC relacionado con el virus del papiloma humano (VPH) tiene una clínica y pronóstico diferente al cáncer no relacionado con el VPH, que generalmente es inducido por el consumo de tabaco y alcohol. ¿Las medidas de prevención que se toman actualmente (vacuna en el primer caso y cese de consumo en el segundo) son realmente efectivas en la reducción de la incidencia?

En aquellos pacientes donde hay una infección por el VPH y en los que este virus es la causa del tumor, el tabaco también parece influir en su pronóstico. Es decir, un paciente que no fume ni beba nunca y que tenga un tumor relacionado con el VPH, tiene mejor pronóstico que un paciente que tiene un tumor relacionado con el VPH, pero que además tiene una carga tabáquica elevada a lo largo de los años, o un consumo de alcohol muy alto. El VPH por un lado, y el tabaco y el alcohol por el otro, son dos causas diferentes para un mismo cáncer, con efectos diferentes, pero que se entrelazan entre ellos.

Ahora bien, lo que estamos viendo en los últimos 20 años, y sobre todo en las sociedades occidentales, es una disminución de los tumores relacionados con la carga tabáquica: tumores de orofaringe relacionados con el tabaco, cáncer de laringe, de faringe y de cavidad oral. En cambio, estamos viendo un aumento en los tumores de orofaringe relacionados con el virus del papiloma humano.

Un paciente que tenga un tumor relacionado con el VPH que no fume ni beba, tiene mejor pronóstico que uno que sí lo haga.

¿Y por qué ocurre esto?

Porque el consumo de tabaco se está reduciendo y porque la práctica sexual ha cambiado. Sabemos que la infección por el VPH se asocia a una actividad sexual mayor y a tener un mayor número de parejas sexuales a lo largo de la vida. Y como esto ha cambiado en los últimos años, esto es lo que estamos viendo: hemos pasado a tener un 10 % de tumores de orofaringe atribuibles al VPH hace 10 años, a tener entre un 40 y un 50 % de estos tumores hoy en día. Es decir, 1 de cada 2 tumores de orofaringe que nos llegan a la consulta va a tener relación con el VPH.

Estos tumores tienen unas características distintas de los causados por el tabaco y el alcohol, y esto es algo positivo, ya que el 85% de los pacientes que debutan con un cáncer escamoso de orofaringe localizado se curan, ya sea con cirugía, sola o con radioterapia, con radioterapia sola, o con radioterapia más quimioterapia.

Hoy en día se están desarrollando nuevas terapias dirigidas contra los tumores relacionados con el VPH. Dentro de la inmunoterapia, las vacunas terapéuticas dirigidas contra el VPH han mostrado resultados preliminares muy prometedores. Por el momento, solo están disponibles dentro de ensayo clínico.

En cuanto a prevención, evidentemente, la desaparición de los hábitos tóxicos o la reducción de los hábitos tóxicos es muy importante, no sólo para el cáncer de cabeza y cuello, pero también para otro tipo de tumores. Y por otro lado, también tenemos la vacunación precoz contra el VPH en niños y niñas antes de la edad de reproducción sexual, que es de suma importancia.

Sabemos que el cáncer de cérvix relacionado con el VPH ha reducido su incidencia de una manera drástica en aquellos países donde se implementó la vacunación en niñas. Y se espera que esto también pase con los otros tumores relacionados con el VPH, como por ejemplo el cáncer de orofaringe o el cáncer de ano.

Aún tardaremos años en ver los resultados de los estudios, pero la aplicación de la vacuna ya es una realidad. Los tumores de orofaringe y de ano relacionados con el VPH aparecen tanto en hombres como mujeres. Por este motivo, la vacuna preventiva del VPH está recomendada no solo para niñas sino también a niños en Europa y en ciertas comunidades de España.

El 85 % de los pacientes que debutan con un cáncer escamoso de orofaringe localizado y relacionado con el VPH se curan.

Para finalizar, nos gustaría dar un salto al futuro. ¿Qué papel crees que jugará la medicina de precisión en el diagnóstico temprano y tratamiento personalizado del CCC dentro de pocos años?

En el CCC, la medicina de precisión busca, por ejemplo, poder determinar la infección persistente por el VPH de forma precoz, identificar los pacientes con alto riesgo de desarrollo del cáncer, e identificar biomarcadores que nos permitan saber qué pacientes infectados con el VPH van a desarrollar un tumor relacionado con ese virus. Estas herramientas nos permitirán implementar tratamientos de forma precoz e incluso hacer seguimientos mucho más exhaustivos.

Y luego el tenemos la biopsia líquida, que ahora está muy en boga, y no solo se utiliza con sangre, sino que en el CCC también se puede utilizar con saliva. En cualquiera de estos fluidos podemos determinar material genético circulante. Y esto nos puede llegar a permitir la realización de un diagnóstico precoz, o incluso podríamos usar la biopsia líquida como herramienta de screening.

Hoy en día ya hay tecnologías que permiten predecir si uno va a desarrollar un cáncer y en qué órgano lo va a desarrollar. En este sentido, posiblemente empecemos a ver más resultados en los próximos 10-20 años.

Hoy en día ya hay tecnologías que permiten predecir si uno va a desarrollar un cáncer y en qué órgano lo va a desarrollar.

¿Qué problemática conlleva el diagnóstico precoz?

Existe un conflicto ético y legal relacionado con el desarrollo de estas nuevas herramientas. ¿Qué implicaciones tiene a nivel personal, a nivel social y a nivel médico saber que vas a desarrollar un tumor muchos años antes de tenerlo? El debate radica en saber, por una parte, cómo manejar esa información; y por otra, en si puedes implementar un tratamiento para algo que tiene una probabilidad muy alta de suceder, pero no ha sucedido aún. ¿Cuál es el coste y el potencial beneficio? Si se trata simplemente anticipar una información, pero no tienes herramientas para luego aplicar ninguna medida terapéutica, la pregunta sería ¿es beneficioso tener esta información de forma precoz?

Este debate también se convierte en un debate económico en sociedades con una sanidad pública como la nuestra. En Estados Unidos, en la actualidad ya hay test que ya están disponibles para hacérselos uno mismo, sin embargo, no se dispone de evidencia. Entonces, ¿qué sentido tiene, por ejemplo, para la sanidad pública cubrir un servicio de este tipo, si no vamos a mejorar ni la vida ni la supervivencia de las personas?

Todo esto es un debate que está muy en boga. Y yo creo que en los próximos 10-15 años el debate se va a centrar en el diagnóstico precoz, en qué tecnologías podemos aplicar, pero realmente, en determinar si hay o no un beneficio asociado a aplicar dichas tecnologías.

En el CCC en concreto, yo creo que lo que vamos a utilizar es la biopsia líquida en sangre y en saliva, probablemente para hacer una detección de cómo responden los pacientes al tratamiento e identificar quien va a presentar una recurrencia incluso antes de que aparezcan en una prueba de imagen. Esto nos permitirá desarrollar ensayos clínicos que evalúen si la aplicación de terapias como la inmunoterapia en aquellos pacientes que, después de un tratamiento curativo, tengan persistencia de ADN tumoral circulante en sangre puede evitar y/o retrasar la aparición de recurrencias.

Estos ensayos clínicos hoy en día ya están en marcha para algunos tipos de tumores como el cáncer de colon, por ejemplo. También existen estudios pequeños en CCC pero en otros países. Muy probablemente en pocos años vamos a empezar a ver los resultados.

La biopsia líquida nos va a permitir detectar la enfermedad en sangre antes de que aparezca un tumor visible en una prueba de imagen.